Báo Giải Phóng ra số đầu tiên vào ngày 20/12/1964, khi đó, Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam Nguyễn Hữu Thọ đã khẳng định, “làm sao khi đọc Báo Giải Phóng nhân dân miền Nam sẽ được động viên tinh thần yêu nước, tin tưởng ở sức mạnh của cách mạng”.
Sau Hiệp định Giơnevơ năm 1954, nước ta tạm thời bị chia cắt làm hai miền. Ở miền Nam, Mỹ thay chân Pháp biến chế độ thực dân cũ thành chế độ thực dân kiểu mới. Một yêu cầu khách quan đặt ra cho cách mạng miền Nam là phải có một tổ chức tập hợp và huy động quần chúng đông đảo, tấn công địch về chính trị để bảo toàn lực lượng, tạo điều kiện đưa cách mạng tiến lên.
Đáp ứng yêu cầu của lịch sử và nguyện vọng tha thiết của các tầng lớp nhân dân, thực hiện Nghị quyết Trung ương lần thứ 15 của Đảng, ngày 20/12/1960 Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam ra đời với Lời kêu gọi: “Tất cả hãy đứng lên! Tất cả hãy đoàn kết lại. Hãy siết chặt hàng ngũ để chiến đấu dưới ngọn cờ của Mặt trận dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam, đánh đổ ách thống trị của đế quốc Mỹ và Ngô Đình Diệm”.
Sau khi Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam ra đời, nhất là thành lập các Ủy ban Mặt trận cấp khu, cấp tỉnh, nhiều địa phương đã xuất bản báo mang tên Giải Phóng. Do điều kiện rất khó khăn, cơ sở in ấn rất thô sơ và phải hoạt động trong điều kiện bí mật đã thôi thúc Mặt trận Trung ương phải nhanh chóng có tờ báo chính thống cơ quan ngôn luận của Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam.
Đầu năm 1964, Trung ương cử đoàn cán bộ của Báo Cứu Quốc vào miền Nam làm nòng cốt xây dựng tờ báo của Mặt trận gồm các nhà báo: Trần Phong (tức Kỳ Phương), Tổng Biên tập Báo Cứu Quốc; Tống Đức Thắng (tức Trần Tâm Trí), Phó ban Thư ký tòa soạn Báo Cứu Quốc; Thái Duy (Trần Đình Vân), phóng viên Báo Cứu Quốc.
Tháng 9/1964 tên Báo Giải Phóng được xác định và ra số đầu tiên vào ngày 20/12/1964, nhân dịp kỷ niệm lần thứ tư từ ngày thành lập Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam. Nhà báo Kỳ Phương được bổ nhiệm làm Tổng Biên tập.
Thực hiện sự chỉ đạo của Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam - Luật sư Nguyễn Hữu Thọ, Ban lãnh đạo tờ báo được thành lập gồm: Kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát: Chủ nhiệm; Nhà báo Kỳ Phương: Chủ bút (Tổng Biên tập); nhà báo Trần Tâm Tri: Thư ký tòa soạn (Ủy viên Ban Biên tập)
Báo số 1 in 1.000 tờ gồm hai màu xanh và đen, Báo đến tận tay các chiến sĩ ở các chiến trường, đồng bào các tỉnh, đến các vùng ven đô và nội thành Sài Gòn và gửi 20 tờ ra Hà Nội. Từ đó, Báo Giải Phóng tiếp tục ra đều kỳ, phát hành sâu vào cả vùng do dịch kiểm soát và đến tận tay bạn bè thế giới.
Báo Giải Phóng giữ vai trò quan trọng trong công tác đối ngoại của Mặt trận. Báo tuyên truyền đường lối đối ngoại, cuộc kháng chiến chống Mỹ cứu nước chính nghĩa của nhân dân ta, tranh thủ sự đồng tình ủng hộ của bạn bè và nhân dân thế giới.
Nếu năm 1964 – 1965 là năm khởi đầu, thì năm 1965 – 1966 là những năm hoàn chỉnh bộ máy của tờ Giải Phóng bao gồm: Tòa soạn, trị sự, nhà in, đội ngũ phóng viên, biên tập viên.
Báo ra đời đúng vào lúc chiến lược “chiến tranh đặc biệt” của đế quốc Mỹ bước vào giai đoạn cuối và thất bại hoàn toàn vào đầu năm 1965. Cũng vào đầu năm 1965 Mỹ ồ ạt đưa quân vào miền Nam, tiến hành “chiến tranh cục bộ”, đồng thời tiến hành “chiến tranh phá hoại” bằng không quân và hải quân đối với miền Bắc.
Quyết tâm đánh Mỹ và thắng Mỹ đã được các Hội nghị Trung ương Đảng lần thứ 11 họp tháng 3/1965 và lần thứ 12 họp tháng 12/1965 xác định. Những chiến thắng của quân dân miền Nam ở Núi Thành (Quảng Nam), Vạn Tường (Quảng Ngãi), mùa khô 1965 – 1966, mùa khô 1966-1967, đặc biệt là cuộc Tổng tiến công và nổi dậy Xuân Mậu Thân (1968) đã được Báo Giải Phóng phản ánh đầy đủ.
Sau chiến thắng Mậu Thân, Báo Giải Phóng không chỉ là cơ quan ngôn luận của Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam, Báo còn là tiếng nói của Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam, phản ánh các hoạt động của Liên minh.
Và từ ngày 6/6/1968, Báo còn là cơ quan của Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa miền Nam Việt Nam do Kiến trúc sư Huỳnh Tấn Phát làm Chủ tịch. Báo Giải Phóng lúc này do đồng chí Thép Mới, Ủy viên Ban Tuyên huấn Trung ương Cục được điều về làm Tổng Biên tập. Những năm gần cuối cuộc kháng chiến chống Mỹ cứu nước, Báo Giải Phóng đã thực sự là một tờ báo chủ lực của cách mạng ở miền Nam với đội quân gồm hơn 200 cán bộ, phóng viên, công nhân viên với một nhà in riêng. Về tổ chức có các bộ phận: Phòng 1: Quân sự, thành thị, miền Bắc, quốc tế, ngoại giao. Phòng 2: Nông thôn. Phòng 3: Kinh tế, văn hóa, xã hội, tư liệu, bạn đọc. Phòng 4: Trình bày, xuất bản. Phòng 5: Điện đài. Việc phát hành báo lúc này được mở rộng. Từ ngày 1/5/1974, Báo bắt đầu bán trực tiếp cho dân.
Chiến dịch Hồ Chí Minh lịch sử toàn thắng. Ngày 30/4/1975 miền Nam được hoàn toàn giải phóng, Báo Giải Phóng ra số cuối cùng ở chiến khu Tây Ninh vào ngày 3/ 5/1975. Đó là tờ báo cách mạng đầu tiên xuất hiện trên các sạp báo Sài Gòn.
Sau ngày giải phóng, Báo Giải Phóng chuyển về thành phố mang tên Bác đặt tại số 174 - 176 Hiền Vương nay là đường Võ Thị Sáu. Ông Nguyễn Thành Lê – Phó Tổng Biên tập Báo Nhân Dân được điều vào làm Tổng Biên tập. Từ đó Báo Giải Phóng cùng Báo Cứu Quốc chăm lo sự nghiệp đại đoàn kết dân tộc, thống nhất đất nước cho đến ngày Đại hội thống nhất các tổ chức Mặt trận.
Đại hội họp từ ngày 31/1 đến 4/2/1977 tại Hội trường Thống Nhất, TP Hồ Chí Minh, hợp nhất 3 tổ chức Mặt trận: Mặt trận Tổ quốc Việt Nam, Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam, Liên minh các lực lượng dân tộc, dân chủ và hòa bình Việt Nam, lấy tên là Mặt trận Tổ quốc Việt Nam. Báo Cứu Quốc và Báo Giải Phóng sáp nhập thành Báo Đại Đoàn Kết - cơ quan Trung ương của Mặt trận Tổ quốc Việt Nam.
Trước ngày xuất bản số 1 Báo Giải Phóng, Chủ tịch Ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam Nguyễn Hữu Thọ chỉ đạo: “Chúng ta nỗ lực tối đa để tờ báo có thể ra mắt đúng vào dịp kỷ niệm lần thứ tư ngày thành lập Mặt trận Dân tộc giải phóng Miền Nam Việt Nam (20/12/1964). Sau đó chúng ta vừa làm, vừa rút kinh nghiệm để cải tiến hình thức và nâng cao nội dung… Độc giả Báo Giải Phóng không chỉ là nhân dân ở vùng giải phóng mà còn ở vùng ven và cả nội thành nữa. Làm sao khi đọc Báo Giải Phóng nhân dân miền Nam sẽ được động viên tinh thần yêu nước, tin tưởng ở sức mạnh của cách mạng. Báo Giải Phóng sẽ vượt vĩ tuyến 17 ra tới đồng bào miền Bắc, cổ vũ bà con ngoài đó đóng góp sức người, sức của vào cuộc chiến đấu trên nửa đất nước. Báo Giải Phóng cũng sẽ đến với bạn bè quốc tế, giúp họ hiểu rõ và đúng cuộc kháng chiến của chúng ta”.